Buscando una relación entre el daño vascular cerebral y la enfermedad de Alzheimer

Científicos del NIBR concluyen que el daño en la vasculatura cerebral podría constituir una posible causa de la enfermedad de Alzheimer. Con mejores métodos de visualización de la vasculatura cerebral, esto podría ser útil para el diagnóstico precoz.

Auguste Deter, primera paciente
diagnosticada de Alzheimer.
Imagen obtenida de Wikipedia

El Alzheimer es el tipo de demencia más prevalente en la actualidad y representa un total fracaso terapéutico, ya que no existe ninguna terapia efectiva contra ella. Se trata de una enfermedad degenerativa, crónica, irreversible y multifactorial caracterizada por un deterioro progresivo de las funciones cognitivas (memoria, aprendizaje, orientación, lenguaje, comprensión y juicio).

Aunque hay gran cantidad de publicaciones sobre la enfermedad, no se conocen con claridad las causas que la originan, no existe un diagnóstico temprano y no hay ningún tratamiento efectivo que la cure, frene su progresión ni mejore sus síntomas.

Existen dos tipos de Alzheimer:

     - El Alzheimer esporádico, que representa más del 97% de los casos: Es multifactorial y de aparición tardía. Hasta los 65 años la prevalencia es muy baja (<5%) y a partir de esa edad, se eleva exponencialmente, de manera que, hacia los 85 años de vida, más del 50% de la población tiene o va a tener este tipo de Alzheimer.

     - El Alzheimer familiar, que representa menos del 3% de los casos: Es el tipo hereditario; aparece aproximadamente en la mitad de la descendencia de quien lo padece. Su inicio es muy temprano, a una edad media de 50 años y está asociado a la presencia de mutaciones en 3 genes, entre los que se encuentra el gen APP (proteína precursora de amiloide).

Vamos a centrarnos en el Alzheimer esporádico.

• Algunos de los factores de riesgo son:
  - Presencia de mutaciones en ciertas proteínas.
  - Hipercolesterolemia, diabetes tipo II, obesidad, problemas cardiovasculares, tabaquismo…
  - Traumatismos cerebrales severos

• En contraposición, entre los factores de protección encontramos:
  - Una educación superior
  - Ejercicio físico moderado.
  - Tratamiento previo del colesterol.
  
        - Una dieta mediterránea.

Si nos fijamos en estos factores, podemos ver que muchos de ellos están relacionados con problemas cardiovasculares, tanto los de riesgo como los de protección. Muchas evidencias sugieren que los factores vasculares son críticos en la aparición de la enfermedad y, de hecho, los cambios en el flujo sanguíneo son actualmente uno de los indicadores más fiables de la enfermedad.

No obstante, sigue sin estar claro si el flujo sanguíneo cerebral reducido es causa o consecuencia del daño neuronal.

Características del cerebro de un paciente con Alzheimer

El cerebro de las personas que han desarrollado esta enfermedad, presenta unas características particulares que los investigadores estudian para comprobar si están relacionadas con las posibles causas de la enfermedad. Entre ellas encontramos: 

      -          Pérdida neuronal masiva
      -         Placas seniles

      -       Ovillos dentro de las células
      -       Neuroinflamación

Dos de estas características son comunes a todos los pacientes de Alzheimer (familiar o esporádico): la presencia de placas seniles y la de ovillos.

Pero, ¿qué es eso de las placas seniles? Tanto las placas como los ovillos son estructuras formadas por la acumulación de proteínas que el cerebro no es capaz de degradar, lo que indica que existe un problema en el procesamiento de estas.

En concreto, las placas seniles están formadas por una proteína llamada beta-amiloide o péptido A-beta. Podemos encontrarlas tanto en el tejido cerebral como en los vasos sanguíneos cerebrales. Además, a su alrededor encontramos neuronas dañadas, por lo que podrían estar afectando a su función contribuyendo al daño neuronal. Sin embargo, no está claro si su incidencia da lugar a los signos clínicos y a los síntomas del daño cognitivo.

Este péptido inhibe la formación de vasos nuevos y, a altas dosis, puede estimular la degeneración de los vasos, lo que refuerza la asociación entre esta proteína y las anormalidades cerebrovasculares en Alzheimer.

Todas estas observaciones demuestran la importancia de estudiar las alteraciones vasculares durante el envejecimiento y su relación con la formación amiloide.

Estudio de la relación entre las placas seniles y las anormalidades cerebrovasculares

En el Instituto Novartis de Investigación Biomédica de Zurich han realizado un estudio con ratones transgénicos*, de forma que han podido profundizar en la relación entre las placas de péptido A-beta y el daño vascular cerebral.

*Los ratones transgénicos son ratones modificados genéticamente para estudiar una enfermedad. En este caso llevan una mutación que implica la aparición de las placas seniles.

El objetivo del estudio era analizar los cambios morfológicos y estructurales dependientes de la edad en la vasculatura de la corteza cerebral de estos ratones.

Estos animales presentan importantes alteraciones en la microvasculatura a una temprana edad, a veces acompañadas de pequeños depósitos de A-beta unidos a los vasos sanguíneos. En animales de mayor edad, la vasculatura presenta cortes “bruscos” en regiones donde existen placas amiloides, lo que genera huecos en la vasculatura. Sin embargo, alrededor de estos se observa una mayor densidad de vasos, junto con características típicas de angiogénesis (nueva formación de vasos sanguíneos).

Estos investigadores proponen que esos pequeños agregados amiloides asociados a la microvasculatura, son los que producen las alteraciones morfológicas de los vasos y finalmente los huecos, generando, como consecuencia, una alteración local en el flujo sanguíneo.

Si comparamos los vasos sanguíneos de un ratón sano con los de uno enfermo, vemos cómo en el ratón sano los capilares son lisos y están separados; aunque la vasculatura es densa y ordenada. En cambio, los vasos de los ratones transgénicos mayores son muy irregulares y se observan huecos en la vasculatura debidos a pérdida de vasos rodeados de una alta densidad de los mismos.

Es curioso observar cómo la vasculatura puede cambiar tanto debido a una mutación y al envejecimiento. Estas deformaciones se encuentran en los huecos; aunque, paradójicamente, son indicativas de la existencia de formación de nuevos vasos.

Existen unas estructuras muy llamativas que aparecen pegadas a los vasos de ratones transgénicos mayores, los pompones y los cubos (C). Podemos verlos claramente en esta imagen. Estas estructuras pueden rodear capilares y se encuentran cercanas a daños en los vasos.

A su vez, los cambios morfológicos en los vasos se relacionan con alteraciones en el flujo sanguíneo cerebral, lo que puede estar provocando cambios importantes en el cerebro.

Al estudiar estas estructuras encontradas en ratones jóvenes, se ha descubierto que son acumulaciones del péptido A-beta. Por tanto, pueden representar lesiones iniciales de la enfermedad.

Esta imagen representa el depósito progresivo del péptido A-beta y la formación de los huecos. Primero se forma un núcleo, que facilita el depósito. A continuación, nuevas fibras se adhieren formando depósitos de mayor tamaño en forma de pompones. En etapas posteriores, los pompones forman cubos.

El modelo sugiere que estas estructuras pueden causar la pérdida de los vasos mediante estenosis o mediante un efecto tóxico directo del péptido A-beta que inicia la degeneración de los vasos.

La imagen de la derecha muestra la representación de un hueco alrededor de la placa amiloide. Estos podrían ser usado como biomarcadores del daño cerebral en Alzheimer para el diagnóstico.

Además, en estos ratones, la superficie total ocupada por los huecos aumenta con la edad, ya que los huecos pequeños van creciendo y uniéndose para formar otros más extensos. Todo esto demuestra que la formación de huecos es muy rara debido al envejecimiento normal; pero sin embargo, es drástica cuando existe deposición amiloide.

En análisis más profundos, se han visto signos de angiogénesis alrededor de las placas amiloides. En tejido procedente de pacientes existe un aumento de un factor de crecimiento de vasos (VEGF) en el lugar de las placas, lo que también se ha observado en ratones con Alzheimer. Este hecho se relaciona con lo observado en modelos de infarto cerebral: en los bordes de las zonas infartadas, en un periodo de 2-3 días, aparece un incremento en el número de vasos de nueva formación. También en pacientes aparece una alta densidad de vasos alrededor de las placas amiloides, lo que indica que los vasos están siendo dañados por el péptido A-beta y que existe un intento de restaurar esa vasculatura.

Existe una clara relación espacial entre la vasculatura y las neuronas. Por ello, es evidente que, incluso pequeños cambios en el flujo sanguíneo de los capilares, puedan tener efectos significativos en el funcionamiento de las neuronas.

Conclusión del estudio

Como las alteraciones vasculares aparecen en los ratones transgénicos que desarrollan placas aún jóvenes (antes del desarrollo de las características patológicas de la enfermedad), las observaciones de este estudio apoyan la idea de que los daños en la microvasculatura podrían contribuir al curso de eventos que llevan a la aparición de la enfermedad en sí. De esta forma, pueden estar afectando al aprendizaje y a la memoria.

El deterioro en la microcirculación desarrollado de forma lenta y progresiva durante muchos años podría ser una causa de la enfermedad. Por ello, poder estudiar la vasculatura cerebral en pacientes mediante imágenes podría ayudar en el diagnóstico temprano de la enfermedad, además de ser útil en la monitorización de las terapias.

Referencia: Meyer, E. P., Ulmann-Schuler, A., Staufenbiel, M., & Krucker, T. (2008). Altered morphology and 3D architecture of brain vasculature in a mouse model for Alzheimer’s disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 105(9), 3587–3592. http://doi.org/10.1073/pnas.0709788105